COVID-19, un rompecabezas “casi” perfecto. Por Pablo García Vivanco

Nuestra fisiología humana es un excelente medio de replicación para el/los COVID-19 (¿por y para qué existía en China un laboratorio específico de coronavirus?) y ello pone en jaque a las distintas especialidades médicas mundiales para consensuar un criterio farmacológico. La diferencia entre la fisiología de las personas marca muchas veces la evolución del cuadro, requiriendo así tratamientos personalizados, debido a los efectos multiorgánicos que produce:

COVID 19 Y SISTEMA RESPIRATORIO

EL COVID-19 puede llegar a causar en el menor de los casos una “neumonía viral grave o SDRA (síndrome de distrés respiratorio agudo)”. Este síndrome se caracteriza por una acumulación de líquido en los alvéolos pulmonares reduciendo la perfusión entre el oxígeno y el dióxido carbónico, produciendo una insuficiencia respiratoria aguda con déficit de oxígeno y aumento de dióxido de carbono en el organismo.

Este líquido además de impedir el paso de suficiente oxígeno al torrente sanguíneo, provoca que los pulmones se vuelvan pesados y rígidos. Esto disminuye su capacidad de expandirse. El nivel de oxígeno en la sangre puede permanecer peligrosamente bajo, incluso si la persona lo recibe de un respirador (ventilador) a través de una sonda de respiración (sonda endotraqueal).

El SDRA a menudo se presenta junto con la insuficiencia de otros sistemas de órganos, como el hígado o los riñones.

COVID 19 Y TENSIÓN ARTERIAL, CARDIOPATÍAS

Los hipertensos son el mayor grupo de riesgo ante una infección por COVID-19. Hay una coincidencia entre el mecanismo de infección del Covid 19 y la enzima encargada de elevar la tensión (ECA), mediante la formación de Angiotensina II, por lo tanto, de los fármacos que la inhiben. Además, el COVID19 es capaz de inhabilitar a la ECA2 (que además sube con los fármacos) que es la encargada de disminuir la tensión ya que forma angiotensina 1,7. Por tanto, tendremos doble efecto en contra de la tensión arterial(en favor de la ECA y en detrimento del fármaco y la ECA2). Determinados fármacos son coincidentes en su mecanismo de acción con el del virus y se debate entre si esa competitividad puede ser positiva o negativa. Tenemos los IECA, se utiliza para tratar la presión arterial alta, problemas cardíacos y otras afecciones y los, ARA II, para la hipertensión arterial, la nefropatía diabética e insuficiencia cardíaca congestiva. Esta competitividad por los receptores pienso, en contra de los que muchos dicen, puede ser positiva dependiendo claro de las dosis, pautas y situación hemodinámica del paciente, y sobre todo si se acompaña al fármaco con una segunda molécula, con otro mecanismo de acción , como un diurético para mantener la estabilidad hemodinámica. Recordemos siempre que la fisiopatología de la hipertensión arterial (HTA) es compleja. En ella intervienen múltiples factores que tienen, en su mayoría, una base genética.

COVID-19 Y TORMENTA DE CITOQUINAS

Un concepto actualizado y superpuesto de “tormenta de citoquinas” refleja la hiperinducción de respuestas inflamatorias resultantes de la activación inmune no controlada (Behrens y Koretzky, 2017).Se produce la apoptosis de las células epiteliales y las células endoteliales, después hay una fuga exagerada a la luz vascular de las células T y de macrófagos induciendo un síndrome respiratorio agudo e incluso la muerte debido a que la inflamación provoca un aumento de permeabilidad de los vasos sanguíneos y la acumulación aberrante de monocitos , macrófagos y neutrófilos en los alveolos pulmonares. Esto es un círculo vicioso que se retroalimenta y no hay modulación de la respuesta inmune activándose aún más la tormenta de citoquinas. Este escenario está muy ligado al escenario del ataque de la hemoglobina con la consiguiente toxicidad del hierro y con la alteración de la coagulación que se produce en la infección.

Dos buenos moduladores de la tormenta de macrófagos que ayudan a controlar la respuesta inmune es la vitamina D y el EPA (ácido eicosapentanoico) muy presente en el pescado azul.

COVID -19 Y ACTIVACIÓN ERRÓNEA DE LA COAGULACIÓN

La coagulación sirve para evitar pérdidas de sangre cuando ha habido lesión, pero si se activa cuando no la hay, estamos ante un problema grave. La infección del coronavirus , en su cuadro de sepsis, provoca  una complicación de las enfermedades infecciosas que junto con las roturas vasculares y tisulares que se producen en el proceso inflamatorio, provoca una  activación equivocada de la coagulación, entendiendo el organismo que debe de “reparar” el daño ocasionado, se caracterizada por aumento de la generación de trombina y el aumento progresivo del tiempo de protrombina y disminución de las defensas naturales (anticoagulantes) del organismo generando una aberración de  nuestra coagulación sanguínea. Todo esto producirá una serie de reacciones metabólicas con la consiguiente formación del Dímero D que nos indica la existencia de coágulos(grave situación trombótica). Este concepto de  “inmunotrombosis” surge como respuesta  a la infección para evitar su propagación pero se activan indiscriminadamente estos mecanismos y se forma más dímero D en la circulación lo que conlleva daño orgánico y empeora el pronóstico de los pacientes. Diversos estudios han demostrado un nexo entre la severidad de la coagulopatía y la disfunción orgánica. Se han descrito, por ejemplo, episodios de isquemia en los dedos de las extremidades inferiores que pueden ocasionar gangrena.

El dímero D constituye un índice pronóstico relevante de mortalidad, ya que unos valores superiores a 1000ng/mL se asocian con un riesgo 18 veces superior de mortalidad, hasta el punto que en la actualidad se incluyen en el screening de todo paciente sintomático COVID-19 positivo.

COVID-19 Y DIABETES

Los pacientes diabéticos tiene una sobreexpresión de los ECA2, sobre todo con determinados grupos de medicamentos diabéticos orales como las tiazolidinedionas. La sobrexpresión de ECA2, que es una enzima vasodilatadora, es un mecanismo compensatorio para frenar el deterioro de la  microvascularización renal implicada en la nefropatía diabética para evitar el futuro daño cardiovascular.

Por otro lado, si se confirma la teoría del posible ataque coordinado del COVID 19 a la hemoglobina glicosilada, provoca que el azúcar en la sangre de los pacientes fuera inestable.

La hemoglobina glucosilada es la des-oxihemoglobina, es una combinación de hemoglobina y glucosa en sangre, que es otra razón de la alta tasa de infección para las personas mayores junto con la desestabilización del sistema regulador de la tensión arterial y las coagulopatías que están más relacionadas con la edad.

Si la teoría del ataque de la hemoglobina es cierta, el hierro que es tóxico se acumularía principalmente en el hígado y en el páncreas agravando el cuadro diabético.

HEMOGLOBINA Y COVID-19: UNA POSIBLE SEGUNDA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

Hay detractores sobre el ataque del COVID-19 a la hemoglobina, sin embargo, ya hay algún estudio publicado y alguna evidencia científica que dan pie a esta cuestionada teoría. Con el tiempo se sabrá.

La hemoglobina es una hemoproteína (unión de proteína y metal (Ej. Fe y Zn) de la sangre encargada de transportar oxígeno por todo el cuerpo.  Los valores normales en sangre en el hombre son de 13 a 18 mg/100 ml, mientras que para la mujer son de 12 a 16 mg /100 ml y en niños de 11-14 mg/100ml lo que también podría ser una razón por la cual los hombres tienen más probabilidades de infectarse con la nueva neumonía por coronavirus que las mujeres y menos los niños. Mostró que cuanto mayor es el contenido de hemoglobina, mayor es el riesgo de enfermedad.

Según estas teorías el ataque coordinado del COVID-19 mediante sus proteínas (ORF1ab, ORF3a y ORF10) en posiciones diferentes al grupo hemo en la cadena beta de la hemoglobina(se ataca tanto la hemoglobina oxigenada como la desoxigenada)causará cada vez menos hemoglobina que puede transportar oxígeno y dióxido de carbono. Las células pulmonares tienen una intoxicación e inflamación extremadamente intensas debido a la incapacidad de intercambiar dióxido de carbono y oxígeno con frecuencia, este fenómeno se retroalimenta ya que el organismo responde intentando mejorar esto, empeorándolo, lo que finalmente da como resultado imágenes pulmonares de vidrio esmerilado y una reacción de inflamación exagerada.

Considerando que algunos investigadores han observado que las personas con tipo de sangre O no se infectan fácilmente con COVID-19, se especula que la hemólisis inmune puede ser el método principal de infección viral de la proteína de la hemoglobina.

¿Qué pasaría con el hierro?: cuadros similares a la porfiria

Si esta teoría se confirmase  tendríamos una situación que es que la hemoglobina del paciente estaría disminuyendo, y el hemo está aumentando, y el cuerpo acumulará demasiados iones de hierro dañinos, lo que causará inflamación en el cuerpo y aumentará la proteína C-reactiva.

El ataque coordinado al hemo en la cadena 1-beta de la hemoglobina para disociar el hierro para formar la porfirina. Los daños tóxicos del hierro se incrementan “donde más se acumula, que es en hígado, pero también el páncreas, en el corazón, pudiendo causar daño hepático, insuficiencia cardíaca o diabetes. Se repiten casos parecidos a los de PORFIRIA AGUDA.

COVID Y MALOS HÁBITOS, TABACO Y OBESIDAD

La expresión de los receptores de la ECA2, cuya función es la vasodilatación para reducir la tensión arterial, están aumentadas en estas situaciones quizás por querer compensar de una manera la vasoconstricción que produce el tabaco y por la sobrexpresión de los ECA2 en las células adiposas. Por tanto, sabiendo que el COVID-19 se une a los receptores de la ECA2 para entrar en las células podríamos indicar que estaríamos ante dos grupos de riesgo de contraer con más facilidad la enfermedad.

COVID 19 Y NIÑOS

  • Menos ECA2:

Los niños son tan susceptibles de sufrir un ataque por COVID-19 como los adultos, sin embargo, sus cuadros o son irrelevantes o son menos graves. La clínica leve o ausencia de síntomas en niños se observa incluso en carga viral alta. Todo hace indicar que presentan una mejor respuesta inmune, y que los niños están más expuestos a los virus respiratorios y tiene más anticuerpos ante estas situaciones. También se sabe que a estas edades la expresión de los ECA2 está disminuida pues no necesitan un mecanismo de vasodilatación para compensar otros que provocan la elevación arterial. Es difícil ver a un niño de diez años con la tensión alta.

Por eso la infección rara vez progresó a infecciones del tracto respiratorio inferior (Hong et al., 2020).

  • Comorbilidades:

Los menores no presentan comorbilidades, condiciones como sobrepeso, hipertensión o diabetes que son las que agravan la evolución de los adultos. El daño endotelial que provoca el patógeno, en el pulmón y en general en el interior de los vasos sanguíneos, es considerablemente menor porque este tejido en los pequeños no está tan lesionado como en el de muchos adultos.

  • Inmunidad innata:

En los niños está muy entrenada por la exposición a vacunas y frecuentes infecciones. “Y ese entrenamiento que traen probablemente les aporte algún tipo de recurso añadido que no tiene otra población”, subraya.

Menor hemoglobina(si esta teoría se verifica)

La hemoglobina en el niño es menor Niños de 6 a 12 años: 11,5 a 15,5 g/dL; Hombres: 14 a 18 g/dL; Mujeres: 12 a 16 g/dL;

  • Menos tormenta de citoquinas:

Según varios estudios esa tormenta de citoquinas que vemos en las UCIs con los síndromes respiratorios más graves en adultos”, indica, “eso no se ve en los niños tanto, y de esto tenemos ciertos datos de las respuestas inmunes de los niños durante el SARS de 2003, que confirman que tienen una respuesta menos agresiva.

FOMITES Y COVID-19

Los trabajadores médicos han detectado el nuevo coronavirus en la orina, la saliva, las heces y la sangre. El virus también puede vivir en fluidos corporales. En tales medios, la porfirina es una sustancia prevalente.

La persistencia del COVID-19 en diferentes superficies puede variar desde 2 días hasta 8 días, siendo más resistente en superficies lisas y menos en superficies porosas. Esto provoca gran cantidad de fómites (objetos que son transportadores del virus) por eso la mejor solución es el lavado frecuente de manos antes de llevarlas a la cara.

COVID-19 ACORRALADO

La capacidad de replicación es alta sin embargo la unión con los ECA es muy débiles, en este sentido no tienen unas glucoproteínas consistentes, se puede competir por el posicionamiento en la puerta de entrada de las células. El enlace con mayor energía, es decir, que tiene mayor fuerza es el de la proteína ORf8 y sobre este enlace hay que investigar pues es el punto más fuerte del COVID-19 ya que los demás enlaces ,según alguna literatura existente ,son más débiles.

  • Heparinas de bajo peso

El hecho de que una coagulopatía esté presente en estos pacientes ha promovido que se planteen estrategias antitrombóticas, sobre todo en los pacientes que ingresan en la UCI y/o muestran daño orgánico o episodios isquémicos, como el descrito previamente. Si bien aún no se ha establecido la mejor estrategia antitrombótica, parece que las heparinas de bajo peso molecular a dosis profilácticas o intermedias deberían indicarse en estos pacientes tras su ingreso en UCI o cuando los valores de Dímero D sean 4 veces superiores a los normales, reservándose la anticoagulación terapéutica para los casos en los que se objetiva una clara patología trombótica local o sistémica.

La OMS ha descrito que en algunos enfermos con COVID-19, especialmente aquellos hospitalizados y en fases avanzadas de la enfermedad, se produce tromboembolismo venoso (TEV), un trastorno que incluye trombosis venosa profunda (TVP) y embolias pulmonares (EP). El TEV se refiere a un coágulo de sangre anormal que se forma en una vena profunda, generalmente en la parte inferior de la pierna, el muslo o la pelvis. Una EP ocurre cuando un coágulo se desprende y viaja a través del torrente sanguíneo hacia los pulmones.  La profilaxis y el tratamiento de la TEV, ocasionado por cualquier motivo, es uno de los principales usos de la heparina.

Sin embargo, se ha descrito desde hace años que, además de la capacidad como anticoagulante, la molécula de heparina tiene potencial para el desarrollo de nuevos fármacos debido a su actividad antitumoral, antiinflamatoria y antiviral.

En un artículo muy reciente se describe la capacidad in vitro de la heparina de unirse a una proteína concreta (RBD) del COVID-19. Como consecuencia de esta actividad se propone explorar la heparina (o derivados de ella u otros GAGs desprovistos de actividad anticoagulante) como posible agente terapéutico frente al coronavirus. Aunque está aplicación está aún lejos de la aplicación clínica -ya que necesitaría de los estudios clínicos correspondientes-, consideramos muy interesante hacer seguimiento de los avances científicos en este sentido.

  • Cloroquina

Con estos hallazgos en mente, un análisis posterior reveló que la cloroquina podría evitar que orf1ab, ORF3a y ORF10 ataquen el hemo para formar la porfirina, e inhibir la unión del ORF8 y las glucoproteínas de la superficie a las porfirinas hasta cierto punto, aliviar eficazmente los síntomas de las vías respiratorias, aunque el efecto terapéutico entre las diferentes personas varia, se está viendo una cloroquina mejorada.

  • Favipiravir

Podría inhibir la proteína ORF7a y que se una a la porfirina, evitar que el virus ingrese a las células huésped y atrapar las porfirinas libres. Debido a los efectos secundarios y las reacciones alérgicas de medicamentos como la cloroquina, consulte a un médico calificado para obtener detalles. Tratamiento hospitalario

  • Remdesivir

En febrero, la OMS ya había indicado que el remdesivir mostraba potencial contra el covid-19.

En un estudio clínico, los pacientes que han recibido el medicamento se han estado recuperando rápidamente, y varios estudios in vitro y in vivo demostraron su efectividad contra el MERS y el SARS.

  • Glucocorticoides y metotrexato

Eficientes cuando tenemos unos marcadores que indican la llegada de la tormenta de citoquinas

SOLUCIONES: AUTOPSIAS Y BIG-DATA

Pienso que es el momento de la tecnología. Tenemos un virus que se desenvuelve muy bien por la fisiología humana y que encuentra nuestros puntos débiles muchas veces dependiendo de nuestra genética y de nuestros valores fisiológicos y cambiantes como por ejemplo la tensión arterial y la coagulación. ¿Cuánta gente en España está tratada de tensión arterial, cardiopatías o coagulación(sintron)? y a día de hoy, ¿cuántos de ellos no tiene la estabilidad que deberían de tener a lo largo del día? ¿Hay algo más complejo y variante entre personas que el sistema de regulación de nuestra tensión arterial? No. Es una fisiopatología muy compleja.

La autopsia es necesaria para recoger datos para luego poderlos procesar y sacar un valor repetitivo. Con ese valor repetitivo realizar un tabulado de tal manera que según los valores que tengamos en la analítica, la sintomatología de la persona, junto con los valores fisiológicos y patologías que presenta, grado de avance de cada patología, medicación, etc. Podríamos sacar tratamientos más personalizados atendiendo por grupos y tablas.

Es necesario realizar autopsias para recabar datos, sin datos es difícil procesar una información inexistente. Después ya es trabajo del ordenador que sacará un patrón que servirá a nuestros especialistas a tomar las decisiones oportunas y a sopesar teorías sobre la fisiopatología de la infección.

Además, veo interesante crear una inmunidad colectiva, para eso no podemos estar siempre confinados. Además, existe un problema con la vacuna en animales, se observa que puede inducir una respuesta inmune que produce fallo inmunopatológico (eosinofilia) en los pulmones.

La exposición controlando la carga viral es una solución practicada por otros países.

Si la hipótesis de la unión a la porfirina se confirmara estaríamos ante un coronavirus muy primitivo ya que las porfirinas es un antiguo compuesto ampliamente presente en la tierra ya que existe en especies fotosintéticas como no fotosintéticas y así podría sobrevivir sin encontrar hospedador. Si esto fuese cierto un mecanismo de acción importante contra el COVID-19 es el de evitar la formación de porfirina.

Es interesante el tema recogido por algún estudio sobre la suplementación con Zinc y no con hierro ya que la lactoferrina saturada de zinc aparentemente puede ejercer un efecto antiviral más potente, inhibiendo la infección viral. Esto es de particular relevancia en COVID-19 ya que la suplementación con zinc se ha propuesto como una posible intervención suplementaria para la enfermedad (Zhang y Liu, 2020).

Desde la epidemia de emergencia, es de gran importancia científica utilizar la bioinformática para analizar el papel de las nuevas proteínas de coronavirus (como ORF8), es el enlace más fuerte, su punto fuerte.

Fuentes

– Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. David Gurwitz Department of Human Molecular Genetics and

Biochemistry, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel.(25/02/2020)

-Centro de coordinación de alertas y emergencias sanitarias. Secretaria general de sanidad. Información científica-técnica

-RITAC Respuesta inmune trombótica asociada a COVID-19. Mauricio Esteban Gauna-Juan Luis Bernava

-BOOK Chang, Raymond Sun, Wei-Zen.Ng, Tzi – 2020/04/06

– Lactoferrin is a common and widely available nutritional supplement with strong laboratory evidence as an antiviral and immuno-modulator. Its potential use against SARS-CoV-2 and COVID-19 is further explored in this perspective review.

– 10.22541/au.158567357.78525511

-Wang, M. et al. Remdesivir y la cloroquina inhiben eficazmente el nuevo coronavirus recientemente surgido (2019-nCoV) in vitro. Investigación celular, 1-3 (2020).

https://pan.baidu.com/s/1v8kP0zAyvnACXm-vJHWJuQ, código: rhnb. O:

https://mega.nz/folder/ciYywQbZ#KjwG5OflNrXTqDpCjWLd1g

-José A. Páramo Fernández Servicio de Hematología. CUN, Pamplona Presidente de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH)

-Iron Deficiency is Highly Prevalent in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension

-Andrés n. Atamañuk, Sergio j. baratta, et al.

-COVID-19 ataque a la cadena 1 beta de la hemoglobina y captura la porfirina inhibiendo el metabolismo del hemo. Universidad de Ciencia e Ingeniería de Sichuan, Zigong, 643002 China

-Grupo de nutrición y digestivo de la SEFAC, farmacéuticos comunitarios y de familia.

Pablo García Vivanco

@pablogvivanco

Farmacéutico Comunitario. Dietista-Nutricionista. Máster en Dietoterapia. Profesor en excedencia. Óptico-Optometrista. TS en Ortopedia y Audiología. Divulgador

6 comentarios

  • Ramser

    Excelente documentación

    Tienes información
    Sobre el dióxido de cloro
    Y sus aplicaciones médicas?

  • Victor Solé

    Fantástica Revisión. Muy claro y bien documentado. Felicidades.
    Victor Solé. Farmacéutico. Barcelona.

  • Mariel Padín

    Cómo todo lo que escribes, muy bueno, clarito y bien explicado.
    Muchas gracias Pablo

  • TATIANA SARMIENTO C

    leí tu nota y si según lo que he conocido sobre el Covid-19 y su comportamiento se me hacia semejante a tener Porfiria intermitente aguda lo único que según mi percepción como paciente de (PAI) noto que sino no han dado con la cura de la Porfiria no se como sera con el Covid-19-

    la PAI cuando ya sabemos los síntomas podemos anticiparnos y ayudarnos con la administración de hemina y medicamentos según la gravedad del ataque

  • Guillermo

    Muy interesante. Respecto a ORF8 me gustaría saber a qué te refieres con el enlace “más fuerte”. Es decir, ¿se une a ACE? Gracias!

  • Lourdes Campos

    No entiendo como no se alerta a los enfermos de hemocromatosis.

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